بررسي تأثير درمان پريودنتال بر سطح سرمي 77 ص

مقدمه :

طي نيم قرن گذشته محققين بر اين باور بودند كه بيماري پريودنتال به پريودنشيوم مارجينال محدود بوده و ميكروارگانيسم هاي پريودنتال عامل بروز پيامد هاي سيستميك مهمي در افراد سالم نمي باشند.(1)

در حالي كه شواهد اخير از افزايش سطح سرمي C-reactive protein(CRP) ، هيپرفيبرينوژنمي ،لكوسيتوز متوسط و نيز افزايش سطح سرمي IL₁[1] وIL6 [2] در مبتلايان به پريودنتيت شديد در مقايسه با افراد سالم گروه كنترل گواهي داده اند .(17)

آنچه از نظريه نقش سيستميك پاسخ التهابي ناشي از بيماري پريودنتال در افراد به ظاهر سالم حمايت مي نمايد توسط سه گروه مشاهدات بدست آمده است .(24)

1- بيماري پريودنتال در ارتباط با افزايش خطر حوادث قلبي عروقي ، زايمانهاي زودرس با نوزادان زير وزن طبيعي تولد و عدم دستيابي به كنترل مطلوب قند خون در ديابتيك هاي نوع دوم شناخته شده است .

2- بيماري پريودنتال به اندازه ساير عفونت هاي مزمن در ارتباط با حوادث قلبي – عروقي حائز اهميت نشان داده شده است .

3- مدل هاي تجربي گواه ضخيم شدن لايه داخلي عروق كاروتيد و تاخير در رشد جنين در مبتلايان به عفونتهاي پريودنتال بوده اند .

يكي از چندين مكانيسم شرح داده شده براي مشاهدات فوق آزاد سازي مديا تورهايي همچون CRP, IL6, [3] TNF_α در مبتلايان به بيماري پريودنتال بداخل گردش خون مي باشد .

چنين پاسخي مي تواند توسط عفونت موضعي يا تخريب التهابي نسوج پريودنتال و يا توسط انتشار سيستميك باكتريها يا توكسين و محصولات آنها رخ دهد . (24)

از آنجايي كه افزايش سطح سرمي CRP مي تواند به عنوان نشانگري با ارزش خطر تنگي عروق كرونر را پيش بيني نموده و نيز فيبرينوژن ، TNF_α و IL₆ به عنوان ساير پروتئين هاي فاز حاد طي روند بيماري پريودنتال سطح افزايش يافته سرمي را نشان مي دهند ، براي تائيد قطعي نقش پريودنتيت در بروز چنين تغييرات سرمي ارزيابي نوسانات سطح مديا تورهاي التهابي به دنبال درمان پريودنتال منطقي خواهد بود .بدين ترتيب نقش درمانهاي پريودنتال نه تنها از نقطه نظر بهبود شرايط سيستم دنداني و پريودنشيوم ، بهبود كيفيت زندگي و افزايش اعتماد به نفس بيماران در برقراري ارتباطات اجتماعي ، بلكه از ديدگاه كاهش ريسك بيماريهاي تهديد كننده حيات ، همچون آترواسكلروزيس ، حوادث قلبي – عروقي و سكته هاي مغزي مي تواند مطرح گردد.

هدف ازاين پايان نامه نيز ارزيابي تاثير درمان پريودنتال بر سطح سرميCRP، فيبرينوژن پلاسما و شمارش گلبولهاي سفيد خون در مبتلايان به پريودونتيت پيشرفته بوده است .

سلامت دهان و دندان:

تحقيقات متعدد انجام شده تا به امروز تأثير شرايط مختلف سيستميك بر روي سلامت دهان را قوياً تأييد مي‌نمايد. براي مثال ديابت به عنوان يك ريسك فاكتور براي بيماري پريودنتال شناخته شده است. هم‌چنين مصرف تنباكو را عامل مؤثري در از دست رفتن دندان‌ها، Attachment Loss و از دست رفتن استخوان آلوئول مي‌دانند.(4)

اما هنوز نقش عفونت‌هاي دهان به عنوان يك نشانگر خطر براي پيامدهاي مختلف پزشكي از جمله مرگ‌ومير به خوبي شناخته شده نيست. (4)

در حال حاضر اين فرضيه كه بيماري‌هاي متفاوت در حفره دهان مثل بيماري‌هاي پريودنتال اثرات شديدي بر روي سلامت عمومي دارند، بتدريج قوّت مي‌گيرد. باكتري‌هاي گرم منفي موجود در پاكت‌هاي پريودنتال عميق و ضايعات فوركا حتي در موارد مزمن مي‌توانند به سرعت تكثير گرديده و به آساني از طريق جريان خون منتشر شوند. فعاليت التهابي اين ميكروارگانيسم‌ها به عنوان ريسك فاكتور براي آترواسكلروز، بيماري‌هاي كرونري قلب (CHD) و سكته‌هاي مغزي (Storke) مطرح گرديده‌اند. نشان داده شده كه شدت آترواسكلروز كرونري به طور مستقيمي باشدت عفونت دنداني مرتبط است. در همين راستا نقش عفونت‌هاي دهاني به عنوان ريسك فاكتور براي انفاركتوس قلبي مورد تأييد قرار گرفته است. (4)

بيماري‌هاي پريودنتال:

بيماري پريودنتال يك عفونت باكتريال گرم منفي Low-grade مزمن است كه ساختمان‌هاي حمايت‌كننده دندان را درگير مي‌كند. شدت بيماري براساس ميزان Attachment loss موجود طبقه‌بندي مي‌شود. فقدان استخوان، بافت همبند و PDL در طول يك واكنش التهابي اتفاق مي‌افتد، كه به وسيله باكتري‌ها و با واسطه ميزبان ايجاد مي‌شود. مطالعات اخير راجع به پاسخ فاز حاد و نقش آن در زمينه آترواسكلروز ديدگاه‌هاي تازه‌اي را در زمينه رابطه احتمالي آترواسكلروزيس با بيماري پريودنتال مطرح ساخته است. (34،28،16،15)

Loe و Theilade نشان دادند كه التهاب لثه به‌وسيله باكتري‌ها ايجاد شده و سلامت لثه به وسيله يكسري از باكتري‌ها به خطر مي‌افتد. Page و Schroeders در تحقيق خود تحت عنوان ژنژيويت تجربي در انسان گزارش كردند كه بيماري پريودنتال يك منشأ التهابي از ميزبان دارد. آنها شروع پاسخ التهابي وابسته به ميزبان را با باكتري‌ها مرتبط دانستند. (15)

في‌الواقع انواع و نسبت سلول‌هاي ميزبان است كه، ضايعات آغازي (Initial)، اوليه (Early)، متوسط (Established) و پيشرفته (Advanced) را توصيف مي‌كند.

آناليز هيستولوژيكي نشان داد كه پاسخ ميزبان تركيبي از التهاب موضعي همراه با ارتشاح سلول‌هاي ايمني ميزبان به جاي ساختمان‌هاي بافت نرم و پيشرفت تخريب ساختمان‌هاي حمايت‌كننده دندان است. (15)

حال براي مطالعه ارتباط ميان بيماري پريودنتال و پاسخ ميزبان در ابتدا بايد به محدوديت‌هاي در نظر گرفتن بيماري در يك ناحيه از دهان به عنوان فعال يا غيرفعال اشاره نمود. (11)

بيماري پريودنتال به عنوان يك بيماري كه در آن دوره عود و خاموشي وجود دارد، شناخته مي‌شود و بر طبق ميزان AL[4] موجود، نه شواهد فعاليت اخير بيماري، طبقه‌بندي مي‌گردد. (11)

از نشانه‌هاي كلينيكي بيماري پريودنتال جهت در نظر گرفتن يك ناحيه به عنوان فعال يا غيرفعال استفاده مي‌شود. يافته‌هاي كلينيكي شامل رنگ (قرمزي)، تورم، خونريزي هنگام پروب، عمق پروب و سطح چسبندگي كلينيكي مي‌باشد.

قرمزي با افزايش واسكولاريته عروق خوني و انتشار سلول‌هاي خوني مرتبط است. Loe و Theilde قرمزي را به عنوان جزئي از gingival index در نظر گرفتند. بنابر نظر اين محققين قرمزي يك نشانة عيني از تغييرات هيستولوژيك است، كه ناشي از فرآيند التهاب بوده و مي‌تواند براي ارزيابي شدت التهاب لثه به كار گرفته شود. وجود قرمزي گواه عدم سلامت نسجي مي‌باشد. قرمزي به تنهايي نشانگر خوبي از پيشرفت بيماري نبوده، در حاليكه فقدان قرمزي يك نشانگر عالي از عدم پيشرفت بيماري مي‌باشد. (15)

خونريزي هنگام پروب (BOP [5] ) مي‌تواند براي تشخيص وسعت التهاب لثه استفاده شود. تشخيص BOP بر اساس عواملي مثل روش پروب كردن، فاكتور زمان براي مشاهده خونريزي و ارزيابي كيفيت خونريزي كامل‌تر مي‌شود. براساس متاآناليز، BOP يك نشان‌گر قابل اعتماد از التهاب بوده و نيز يك پيش‌بيني‌كننده مهم خطر براي پيشرفت AL است.

در اين آناليز نسبت كسري (Odds Ratio) افزايش AL براي بيماران با BOP هميشگي در طول دوره Maintenance ، 79/2 بود. (7)

Caton و همكاران ارتباط ميان خونريزي و نشانه‌هاي عيني التهاب لثه بين دنداني را بررسي كردند. خونريزي در 39% نواحي به ظاهر غير ملتهب يافت شد. اين نشان داد كه ايندگسهاي خونريزي در مقايسه با مشاهدات عيني نسبت به وجود التهاب از حساسيت بيشتري برخوردارند. (15)

Green Steen و همكاران در يك بررسي نقش BOP را در تشخيص بيماري پريودنتال بررسي كردند. آنها دريافتند كه خونريزي، تغييرات باكتريايي، كلينيكي و هيستولوژيك را در ارتباط با بيماري پريودنتال منعكس مي‌كند. محققان دريافتند كه BOP نسبت به نشانه‌هاي چشمي التهاب (تغييرات رنگ) به عنوان يك نشانه اوليه Gingivitis برتري دارد و در واقع خونريزي از سالكوسي كه به ملايمت پروب شده، مقدم بر ظهور تغييرات رنگ لثه و راهنما و اولين نشانه كلينيكي Marginal gingivitis است. (15)

در يك مطالعه بر روي نزديك به 5000 نفر كه در زمينه ارتباط سلامت دهان و بيماري قلبي ـ عروقي انجام گرفته است، Dublin و همكاران دريافتند كه خونريزي تنها فاكتور معني‌دار براي افزايش نسبت كسري (Odds ratio) حملات قلبي Self report بود. (15)

Kepic و همكاران نشان دادند كه اگر بتوان پاكت را به نحوي كه تمام پلاك به همراه قسمت اعظم جرم موجود از داخل آن حذف شود، تميز نمود، سلامت لثه مجدداً برقرار مي‌گردد، اما افزايش عمق پاكت پريودنتال امكان تميز كردن آن را مشكل‌تر مي‌كند. (15)

عمق پروبينگ در Work shop جهاني سال 1996 به عنوان فاصله قابل پروب از مارجين لثه تا قاعده شيار لثه‌اي توصيف شد. پاكت پريودنتال مهم است چون محل اصلي تجمع پاتوژن‌هاي پريودنتال و راه نفوذ باكتري‌ها و محصولات باكتريايي است.(7)

Cafesses و همكاران دشواري تميز كردن كافي پاكت‌هاي عميق (>5mm) را نشان دادند. مطالعات Maintenance طولاني‌مدت مشخص نمود كه در مجموع اگر عمق پروب بيشتر از 3mm نباشد، بيماران مي‌توانند سلامت لثه‌اي خود را حفظ كنند، اين بدان معنا نيست كه تمام پاكت‌هاي بيش از 3mm فعال محسوب مي‌شوند و با پيشرفت در Attachment Loss همراهند، بلكه بر اساس شواهد موجود تنها در درصد كمي از نواحي مشاهده شده با عمق پروب عميق در درازمدت پيشرفت بيماري اتفاق مي‌افتد.(15،4)

Goodson و همكاران نشان دادند زماني كه درمان انجام نشود فقط 5.7 درصد نواحي با عمق پروب عميق ، بعد از 13 ماه دچار A.L مي‌شوند. (4)

Lindhe و همكاران دريافتند كه عمق پروبينگ زياد ارزش پيش‌بيني‌كنندگي مثبت كم (Low Positive Predictive Value) ، اما ارزش پيش‌بيني‌كنندگي منفي بالايي (High Negative Predictive Value) ، براي پيشرفت بيماري دارد. تنها زماني كه عمق پروب در درازمدت بررسي مي‌شود و افزايش نشان مي‌دهد، افزايش عمق پروب ارزش پيش‌بيني‌كنندگي دارد. (15)

Baderstan و همكاران دريافتند كه افزايش عمق پروب به ميزان مساوي يا بيش از يك ميلي‌متر، 80% پيش‌بيني‌كننده Attachment loss آينده است. (15)

Claffey و همكاران دريافتند كه تركيبي از افزايش عمق پروبينگ و BOP از بالاترين ارزش پيش‌بيني‌كنندگي (87% ) براي Attachment loss آينده برخوردار است. (15)

ماركرهاي التهابي- CRP- :

عفونت از نشانه‌هاي اختصاصي همة فازهاي آترواسكلروز است. تشكيل رگه‌هاي چربي در اولين فاز آترواسكلروز منجر به چسبيدن سلول‌هاي لوكوسيت به ديواره اندوتليال از طريق فعال‌سازي سايتوكاين‌هاي پيش‌التهابي اوليه از قبيل و مي‌شود. توالي تجمع سلول‌هاي التهابي به فضاي Subendothelial نياز به كموتاكسي كنترل شده توسط كموكان‌هاي توليد شده به وسيله سايتوكاين‌هاي اوليه دارد. به علاوه سلول‌هاي مونونوكلئر در طي اين انتشار اوليه به همراه سلول‌هاي عروقي ذاتي به طور متوالي فاكتور‌هاي رشد را آزاد مي‌كنند كه پروليفراسيون سلول‌هاي عضلاني صاف و افزايش تعداد پلاك‌ها را تحريك مي‌كند. سرانجام تركيبات ترمبوتيك پلاك‌ها اغلب دچار تجزيه فيزيكي مي‌شوند كه معمولاً با نشانه‌هاي التهاب در ارتباط هستند. (9)

سايتوكان‌هاي پيش‌التهابي اوليه و به نوبت به دنبال ظهور سايتوكاين‌هاي ديگر، مثل مي‌شوند. به سايتوكاين Messenger تشبيه شده است، چون اين سايتوكاين مي‌تواند به طور جزئي (Remotely) فعاليت كند، تا برنامه سنتز پروتئين را در كبد از پروتئين «House keeping » (آلبومين) به خانواده‌اي از پروتئين‌ها كه بطور جمعي به عنوان واكنش‌دهنده فاز حاد شناخته مي‌شوند، تغيير دهد. (9)

پاسخ فاز حاد (APR) [6] برخلاف پاسخ هورمونال غيراختصاصي است. تعدادي از اين پروتئين‌هاي فاز حاد (APP) [7] شامل CRP ، آملوئيد A سرم، گليكوپروتئين آلفا و [8] ـ‌ كه در چسبيدن مولكول‌هاي تك هسته‌اي به اندوتليوم عروق دخالت مي‌نمايند ـ مي‌باشند. APR به وسيله فعال‌سازي كمپلمان در روند التهاب تأثير مي‌گذارد. فعال‌سازي كمپلمان موجب حذف آنتي‌ژن‌ها، مرگ باكتري‌ها و كنترل عفونت مي‌شود. (15،9)

پروتئين‌هاي فاز حاد به عنوان پروتئين‌هايي مشخص مي‌شوند كه در پاسخ به التهاب حداقل 25% غلظت سرم را تشكيل مي‌دهند و شامل پروتئين‌هاي كمپلمان، كوآگولان و سيستم فيبرينوليتيك هستند. سايتوكاين‌هاي پيش التهابي توسط مونوسيت‌ها، ماكروفاژها و لنفوسيت‌هاي T سنتز و در محل عفونت يا التهاب ترشح مي‌شوند. (40)

CRP از نظر كلينيكي مهم‌ترين پروتئين فاز حاد است چون به عنوان يك نشانگر وجود بيماري عمل مي‌كند. (15)

CRP اولين پروتئين فاز حاد بود كه ابتدا در دهه 1930 در بيماران مبتلا به پنوموني حاد كشف شد و دليل نام‌گذاري اين پروتئين آن است كه قادر مي‌باشد با C-Polysacharide پونوموكوكسي، واكنش نشان دهد. در اين حالت در طي چند روز سطح CRP خيلي زود بالا مي‌رود و از پاسخ اختصاصي آنتي‌بادي، در طي يك هفته يا بيشتر پيشي مي‌گيرد. (41)

از نظر كلينيكي CRP بيشترين استفاده را دارد، زيرا به طور ساده و ارزان با روش‌هاي كلينيكي و آزمايشگاهي اندازه‌گيري مي‌شود. اخيراً ثابت شده كه CRP ارزش كلينيكي، تشخيص و پيش‌بيني‌كنندگي بالايي هم در زنان سالم، هم براي مردان، افراد پا به سن گذاشته، High-risk smoker ها، افراد با آنژين پايدار و ناپايدار و بالاخره افرادي كه MI [9] مي‌كنند، دارد. نشان داده شده است كه خطر ابتلاي افراد با CRP بالا به حوادث عروقي سه تا چهار برابر بيشتر از افراد با سطوح پايين‌تر CRP است. (9)

CRP يك جزء فعال از APR است. القاء APR به دنبال عفونت، تروما، فرآيند التهابي و تعدادي از بيماري‌هاي بدخيم اتفاق مي‌افتد. تعدادي از سايتوكاين‌ها كه سبب تغيير در ميزان پروتئين‌هاي فاز حاد مي‌گردند شامل ، و مي‌باشند. (15)

سطوح نرمال CRP در سرم كمتر از 10mg/L است، در حاليكه در عفونت‌هاي حاد باكتريال در 80 تا 85 درصد از بيماران مي‌تواند به بيشتر از 100 mg/L در طي 48 ساعت برسد. (40)

نيمه عمر CRP 7-5 ساعت بوده و ظرف 72-48 ساعت به حداكثر غلظت خود مي‌رسد. مقدار آن طي چندمين روز پس از خاتمه التهاب يا تروما به سطح طبيعي باز مي‌گردد. (15)

سطوح CRP به وسيله آنمي يا تغييرات پروتئين پلاسما تحت تأثير قرار نمي‌گيرد. استفاده از برخي داروها، نشان داده شده كه سطوح CRP را كاهش مي‌دهد. به عنوان مثال، در يك بررسي درمان با، Pravastatin به طور معني‌داري سطوح HS-CRP [10] را بيش از يك دوره 5 ساله كاهش داده بود. (15،9)

روش‌هاي غير دارويي براي كاهش hs-CRP شامل كاهش وزن و ورزش مي‌باشد، هم‌چنين مشخص شده كه درمان جايگزيني هورمون ممكن است سطوح hs-CRP را افزايش دهد. (9)

پروتئين فيبرينوژن پلاسما: (11،9)

فيبرينوژن پروتئيني با وزن مولكولي 340 هزار دالتون است، اين پروتئين در انعقاد خون نقش دارد و در حضور يون كلسيم و آنزيم ترومبين به فيبرين تبديل مي‌شود، هم‌چنين يكي از پروتئين‌هاي فاز حاد آماسي بوده و در واكنش‌هاي التهابي يافت مي‌شود.

فيبرينوژن پلاسما در تجمع پلاكتي و غلظت خون تأثير دارد، هم‌چنين اثر متقابل بر چسبندگي پلاسمينوژن دارد و در تركيب با ترومبين، شكل‌گيري نهايي لخته و پاسخ به صدمات عروقي را تعديل مي‌كند. به علاوه فيبرينوژن ارتباط مستقيم با سن، چاقي، سيگار، ديابت و سطح LDL كلسترول دارد، و اثر معكوس با سطح HDL كلسترول، الكل و فعاليت بدني دارد.

فيبرينوژن همانند CRP در واكنش‌هاي فاز حاد، در طي پاسخ‌هاي آماسي افزايش مي‌يابد. با توجه به اين يافته‌ها، تعجب‌آور نيست كه فيبرينوژن در صدر ريسك فاكتورهاي بررسي شده قرار دارد.

گزارش‌هاي اوليه از Gothenburg ، Northwich park و Framingham Heart Disease همگي ارتباط مثبت معني‌داري بين سطح فيبرينوژن و ريسك ابتلا به بيماري كارديوواسكولار را در آينده دريافتند، مطالعات ديگر اين يافته‌ها را نيز تأييد كردند.

[1]. IL₁:Interleukin1

[2]. IL₆:Interleukin6

[3]. TNF_α:Tumor Necrosing Factorα

[4]. Attachment loss

[5]. Bleeding On Probing

[6]- APR: Acute Phase Response

[7]- APP: Acute Phase Protein

[8]- : Inter Cellular Adhesion Molcule_-1

[9]MI: Myocardial Infarction

[10]- Highly Sensitive CRP